KardiovaskuläreMedizin

CYP-Interaktionen

Wie ein Enzymhemmer oder Enzyminduktor die Plasmakonzentration über die Zeit verschiebt.

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Das Modell

Drei Uhren bestimmen eine CYP-Interaktion, und das Modell hält sie auseinander. Die Exposition des Perpetrators u(t) ist analytisch: sie baut sich mit der EIGENEN Halbwertszeit des Hemmers oder Induktors gegen 1 auf und klingt nach dem Absetzen von dem Wert ab, den sie erreicht hat. Die Sägezahnkurve zwischen den Dosen wird nicht modelliert — eine Schwankung vom Tal zur Spitze ist auf einer Wochenskala belanglos und hätte einen Parameter gekostet, der nichts lehrt.

Der Enzympool ist ein Umsatzmodell: Synthese minus Abbau, plus irreversible Inaktivierung, wenn dieser Zweig eingeschaltet ist. Die Aktivität ist bei reversibler Hemmung der Pool mal die momentane kompetitive Hemmung und bei mechanismusbasierter der Pool allein. Die Inaktivierungskonstante ist so kalibriert, dass beide Zweige auf demselben Gleichgewicht landen, (1 + IC)(1 − IR). Der Schalter ändert also nur den zeitlichen Verlauf, nie die Größe — und das ist der ganze Grund, ihn zu haben, denn genau diese Verwechslung lässt Menschen glauben, die Wirkung des Clarithromycins lasse nach, sobald die letzte Tablette genommen ist.

Das Opfer wird als ein Kompartiment mit kontinuierlicher Erhaltungszufuhr gerechnet, ausgedrückt in Vielfachen des Ausgangsgleichgewichts. Die Clearance skaliert mit der Aktivität nach der Form von Ohno–Hisaka, mit einer einzigen Beitragszahl CR für die gesamte orale Clearance. Sie wurde dem nach Leber und Darm getrennten Zweig von Fahmi/FDA aus drei Gründen vorgezogen: sie ist an 113 Interaktionsstudien am Menschen kalibriert und gibt diese wieder, die publizierten IR- und CR-Werte sind eben die Werte dieser Form, sodass jede Voreinstellung eine Quelle bekommt statt einer Schätzung, und dieselbe Gleichung deckt Hemmung wie Induktion ab.

Die Abbildung zeigt zwei Kurven und nicht eine. Die gestrichelte ist das Expositionsverhältnis für eine genau dann GEGEBENE Dosis und springt bei reversibler Hemmung sofort; die durchgezogene ist die Konzentration bei dem, der das Medikament täglich nimmt, und folgt mit der eigenen, nun verlängerten Halbwertszeit des Medikaments nach. Die getönte Fläche zwischen ihnen ist der Nachlauf, und sie ist die Antwort auf die Frage, ob eine Interaktion sofort oder erst nach einer Woche durchschlägt: eine Einmaldosis folgt der gestrichelten, eine Dauertherapie der durchgezogenen.

Das Band unter der Abbildung zeigt die Zeit der drei Teilprozesse bis 90 % — 3,32 Halbwertszeiten — auf derselben Tagesachse, sodass sich zwischen den Abbildungen eine senkrechte Linie ziehen lässt. Die Enzymmarke steht grau und als inaktiv gekennzeichnet bei rein reversibler Hemmung ohne Induktion, denn der Pool bewegt sich dann nie. Die Marke ist die Umsatzzeit des Pools: bei mechanismusbasierter Hemmung wird der Pool mit k_deg + k_inakt abgebaut und damit schneller, als die Marke andeutet, aber er baut sich immer mit k_deg allein wieder auf. Die Uhr des Enzyms ist deshalb die Uhr der Erholung und nicht die des Wirkungseintritts — und die Raute, das simulierte t90, liegt aus demselben Grund manchmal links von der Enzymmarke.

Die Integration ist exponentiell und nicht explizit nach Euler: die Aktualisierung ist für stückweise konstante Koeffizienten exakt und unbedingt stabil, mit Teilschritten innerhalb jedes Ausgabeschritts, die vom schnellsten verbleibenden Prozess gesetzt werden. Das ist keine Optimierung, sondern eine Notwendigkeit, denn die Geschwindigkeitskonstanten umspannen im zulässigen Parameterraum vier Zehnerpotenzen. Das Zeitfenster wird aus den Reglern hergeleitet — die Dauer der Behandlung plus das Fünffache der längsten Zeitkonstante — sodass das Absetzen immer ins Bild passt.

u(t) = 1 − e^(−kp·t) während der Behandlung u(t) = u(T)·e^(−kp·(t−T)) danachdE/dt = k_deg·(1 + IC·u) − (k_deg + k_inakt)·Ek_inakt = k_deg · IR·u / (1 − IR·u) nur mechanismusbasierte HemmungA(t) = E·(1 − IR·u) reversibel A(t) = E mechanismusbasiertq(t) = (1 − CR) + CR·A(t) dC/dt = k_el·(1 − q·C)Expositionsverhältnis für eine Dosis bei t: 1/q(t)Im Gleichgewicht: 1 / [ (1 − CR) + CR·(1 + IC)(1 − IR) ]Obergrenze = 1 / (1 − CR) Neue Halbwertszeit = t½ / q_ss

Tipps

  • Nehmen Sie Simvastatin + Clarithromycin — derselbe Patient, ein anderes Antibiotikum und schalten Sie Mechanismusbasierte Inaktivierung aus. Das Gleichgewicht bleibt bei 11,3× stehen — nur die Zeit ändert sich, die halbe Wirkung nach 1,4 statt 1,8 Tagen. Der Schalter trennt Stärke von Zeit, und für diesen Unterschied ist die ganze Simulation da.
  • Ziehen Sie den Anteil des Enzyms an der Clearance auf 0, während Simvastatin + Nirmatrelvir/Ritonavir eingestellt ist. Die Enzymaktivität fällt auf ein Hundertstel — und die Kurve liegt schnurgerade bei 1,00×. Das ist Pravastatin neben Simvastatin: derselbe Hemmer, dieselbe Dosis, keine Interaktion. Die Obergrenze 1/(1−CR) ist die Zahl, die in den Warnhinweisen fehlt.
  • Ziehen Sie die Umsatzzeit des Enzyms in der Clarithromycin-Einstellung von 10 auf 140 Stunden. Die Zeit bis 90 % bewegt sich kaum, von 3,7 auf 5,1 Tage — aber die Erholung geht von 1,4 auf 14,5. Der Pool wird mit k_deg + k_inakt abgebaut und mit k_deg allein wieder aufgebaut, die Uhr des Enzyms ist also die der Erholung und nicht die des Wirkungseintritts.
  • Nehmen Sie Midazolam + ein Glas Grapefruitsaft und schalten Sie Mechanismusbasierte Inaktivierung aus. Die Spitze steigt von 1,29× auf 1,58× und ist nach 0,4 statt 1,0 Tagen verschwunden. Greenblatt maß 1,29× einen Tag nach dem Glas und 1,06× nach drei — der Ausläufer ist der eigentliche Beweis dafür, dass Grapefruit das Enzym zerstört, statt es zu blockieren.
  • Stellen Sie Warfarin + Rifampicin — eine Woche hinauf, zwei Wochen hinunter ein und schauen Sie rechts von der senkrechten Linie. Das Verhältnis ist erst 9,4 Tage nach der letzten Dosis zurück. Der Patient ist dann zu Hause mit der induzierten Warfarindosis, und niemand kontrolliert den INR: das Absetzen ist die gefährlichste Hälfte der Interaktion.
  • Nehmen Sie den Clarithromycin-Fall, ziehen Sie die Dauer der Behandlung auf 180 Tage und danach die Halbwertszeit des Perpetrators von 4 Stunden auf 400. Das Gleichgewicht ist unverändert, 11,3×, aber die halbe Wirkung kommt nach 61 statt 1,8 Tagen, und die bestimmende Marke im Uhrenband wechselt vom Enzym zum Perpetrator. Das ist der Unterschied zwischen Clarithromycin und Amiodaron, und er liegt nicht in der Potenz.

Vereinfachungen. Das Modell kennt keine Transporter. P-gp, BCRP und OATP1B1 fehlen, und das ist kein Detail: Rifampicin hemmt OATP1B1 bereits bei der ersten Dosis und induziert CYP3A4 über eine Woche — entgegengesetzte Richtungen auf verschiedenen Uhren, und die akute Spitze gibt es in der Kurve schlicht nicht. Etwa die Hälfte dessen, was in den Fachinformationen als CYP-Interaktion steht, ist teilweise eine Transporterinteraktion. Es hat einen einzigen Enzympool: Darmwand und Leber sind in einer Beitragszahl zusammengefasst, sodass ein darmselektiver Perpetrator wie Grapefruitsaft nur als eine effektive Ganzkörperhemmung dargestellt werden kann. Was das kostet, lässt sich beziffern — Rifampicin induziert das CYP3A4 des Darms etwa neunzehnfach und das der Leber etwa 2,4-fach, und das ist der ganze Grund dafür, dass orales Midazolam 96 % seiner AUC verliert, während sich die Halbwertszeit nur etwas mehr als halbiert. Diese Asymmetrie kann das Modell nicht zeigen. Es rechnet mit einem Medikament und einem Perpetrator; wirkliche Patienten haben fünf, und Hemmer konkurrieren um dasselbe Enzym, ohne dass sich die Wirkungen addieren. Es ist linear: keine Sättigung, keine Autoinduktion, keine dosisabhängige Kinetik. Phenytoin wird grob unterschätzt, Carbamazepin fehlt als Phänomen, und ein Perpetrator mit Aufsättigungsdosis — Amiodaron ist das Beispiel — reichert sich schneller an, als seine terminale Halbwertszeit vermuten lässt, sodass das Modell dort zu langsam ist. Es fehlen Metaboliten, und Prodrugs kehren die ganze Argumentation um: gehemmtes CYP2C19 ergibt weniger Clopidogrelwirkung, gehemmtes CYP2D6 weniger Wirkung von Codein, Tramadol und Tamoxifen. Die Kurve zeigt immer die Muttersubstanz, eine steigende Kurve bedeutet dort also eine schlechtere Behandlung. Es fehlt die Pharmakodynamik — der INR des Warfarins folgt der Konzentration mit zwei bis drei Tagen Verzögerung, da der Faktor II eine Halbwertszeit von etwa 60 Stunden hat, sodass der wirkliche Durchschlag später kommt, als die Kurve zeigt, zusätzlich zu allem anderen Nachlauf. Es kennt keine Genetik: CR wird als eine Zahl eingegeben, und das Modell weiß nicht, dass ein langsamer CYP2D6-Metabolisierer für dieses Enzym bereits ein CR nahe null hat und deshalb überhaupt keine Interaktion bekommen kann, oder dass ein Patient, der bereits einen Hemmer einnimmt, phänokonvertiert ist. Kein Nieren- oder Leberversagen, kein Alter, kein Gewicht, keine Adhärenz. Es gibt die mittlere Konzentration über das Dosierungsintervall an und nicht Spitzen und Täler, sodass eine vom Spitzenwert getriebene Toxizität — die QT-Verlängerung ist das deutlichste Beispiel — höher liegt, als die Kurve zeigt. Die Resorption ist augenblicklich: keine Resorptionsgeschwindigkeit, keine Verzögerung, keine Nahrungsmittelinteraktion. Die Umsatzhalbwertszeit des Enzyms ist die unsicherste Zahl des Gebiets, mit publizierten Schätzungen für CYP3A4 zwischen 10 und 140 Stunden, und die Wahl verschiebt den vorhergesagten zeitlichen Verlauf um ein Mehrfaches; genau deshalb gibt es den Regler — die Unsicherheit soll sichtbar sein und nicht in einer Konstanten verborgen werden. Die Parameter lassen sich schließlich frei kombinieren und ergeben dann arithmetisch konsistente, pharmakologisch aber nicht beobachtete Extreme: die größten Interaktionen, die am Menschen tatsächlich gemessen wurden, liegen bei etwa dem 20- bis 30-Fachen.

Das Modell beruht auf

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