KardiovaskuläreMedizin

Gerinnung und Antikoagulanzien

Warfarin, DOAK und Heparin über die Zeit — Ansetzen, Absetzen und Antagonisierung.

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Das Modell

Vier Schichten, reines Vorwärts-Euler mit dt = 0,05 h über ein Fenster von mindestens vierzehn Tagen. Schicht eins ist die Medikamentenexposition: ein Kompartiment mit Absorption erster Ordnung für alles, was oral oder subkutan gegeben wird, wobei die Nierenfunktion die Clearance linear im renal ausgeschiedenen Anteil skaliert — null für Warfarin, 0,27 für Apixaban, 0,33 für Rivaroxaban, 0,50 für Edoxaban, 0,80 für Dabigatran und 0,56 für Enoxaparin. Die Absorptionsgeschwindigkeit wird aus dem publizierten Tmax gelöst, statt frei angegeben zu werden, denn Tmax folgt aus Absorption und Elimination zusammen.

Unfraktioniertes Heparin erhält stattdessen eine sättigbare Elimination vom Michaelis–Menten-Typ, weil die dosisabhängige Halbwertszeit der ganze Sinn des UFH ist. Das Modell ergibt effektive Halbwertszeiten von 65, 81 und 162 Minuten bei 0,2, 0,5 und 2,0 IE/mL, innerhalb der 30–150 Minuten, die Hirsh für 25–400 IE/kg berichtet, und die Infusion von 18 IE/kg/h landet bei 0,50 IE/mL — mitten im therapeutischen Bereich 0,3–0,7.

Die Konzentrationsskala ist kalibriert, nicht hergeleitet. Publizierte V/F und CL/F stammen aus Zweikompartiment-Anpassungen und können Spitze, Tal und terminale Halbwertszeit in einem Einkompartimentmodell nicht gleichzeitig reproduzieren. Deshalb wird pro Mittel eine Referenzsimulation bei Standarddosis und CrCl 100 gerechnet, und die gesamte Kurve wird so skaliert, dass ihre Steady-State-Spitze die publizierte Cmax,ss wird. Was auf einem Laborbefund steht, ist ng/mL — dann soll die Achse der Abbildung dieselben ng/mL tragen. Der Talspiegel fällt aus dem Modell heraus und wird als Selbstkontrolle dem publizierten gegenübergestellt: Apixaban 103 gegenüber 103, Dabigatran 103 gegenüber 91, Rivaroxaban 53 gegenüber 44, Edoxaban 42 gegenüber 36 ng/mL.

Schicht zwei gilt nur für Warfarin und ist eine Emax-Kurve mit einem Hill-Exponenten von 1,15 auf der S-Warfarin-Konzentration. Die IC50 ist auf 0,10 mg/L gesetzt, was bei 5 mg/Tag einen INR um 2,5 ergibt. Der Regler für die Warfarinempfindlichkeit skaliert die IC50 invers und fasst VKORC1-Genotyp, CYP2C9-Genotyp und interagierende Medikamente in einer einzigen Zahl zusammen.

Schicht drei ist die eigentliche Simulation: ein indirektes Antwortmodell mit gehemmter Produktion, eine Gleichung pro Vitamin-K-abhängigem Protein, wobei dieselbe Synthesehemmung auf fünf verschiedene Uhren trifft. FVII hat eine Halbwertszeit von 5 Stunden, Protein C 8, FIX 24, FX 40 und FII 67 — die letzte keine Lehrbuchzahl, sondern die Messung von Shapiro und Martinez mit jodmarkiertem Prothrombin. Dass der FVII bei 25 Prozent liegt, während der FII noch bei 80 steht, ist kein Detail, sondern die ganze Lektion.

Schicht vier sind die Ablesungen. Der INR wird aus den Faktorenspiegeln als gewichtete geometrische Prothrombinkomplex-Aktivität berechnet, mit den Gewichten 0,45 für FVII, 0,35 für FX und 0,20 für FII: der FII ist für den INR also der unbedeutendste der drei, obwohl er für die antithrombotische Wirkung der wichtigste ist. Der INR unter DOAK wird als das Artefakt modelliert, das er ist, linear in der Konzentration, mit Steigungen, die bewirken, dass Rivaroxaban bei einem völlig normalen Spitzenspiegel einen INR von 2,1 erreicht, während Apixaban bei 1,09 stehen bleibt. Die aPTT-Ratio ist für UFH linear und für Dabigatran krummlinig, wo sie abflacht und im Talspiegel unempfindlich wird.

Die Antagonisierungen sind Mechanismen, keine Sonderfälle. Vitamin K hebt die Hemmung auf, statt Faktoren zuzuführen. 4F-PCC ist ein Sprung in den Faktorenspiegeln, wonach die zugeführte Aktivität mit der jeweils eigenen Halbwertszeit jedes Faktors zerfällt — und deshalb dreht der INR innerhalb eines halben Tages zurück, ohne eine einzige zusätzliche Codezeile. Spezifische Antidote neutralisieren einen Anteil der zirkulierenden Konzentration. Eine Kombination, die nicht wirken kann, wird nicht ausgerechnet, sondern abgewiesen: Protamin bei Apixaban bewirkt nichts, und das Modell sagt, warum.

dAg/dt = −ka·Ag + Dosis·δ(t − t_n) dAc/dt = ka·Ag − (CL/V)·Ac C = Ac/VCL(CrCl) = CL_ref · [ (1 − f_renal) + f_renal · CrCl/100 ]UFH: dC/dt = R(t)/V − Vmax·C/(Km + C) V 0,07 L/kg · Vmax 0,77 IE/mL/h · Km 1,0 IE/mLE(t) = C^1,15 / (IC50^1,15 + C^1,15) IC50 = 0,10 mg/L S-Warfarin / (Empfindlichkeit/100)dF_i/dt = k_i · [ 100·(1 − E_eff(t)) − F_i ] k_i = ln2 / t½_it½: FVII 5 h · Protein C 8 h · FIX 24 h · FX 40 h · FII 67 hPCA = (FVII/100)^0,45 · (FX/100)^0,35 · (FII/100)^0,20 INR = PCA^(−0,66)DOAK: INR = 1 + s·C/100 s: Rivaroxaban 0,45 · Edoxaban 0,30 · Dabigatran 0,20 · Apixaban 0,05aPTT-Ratio: UFH 1 + 2,1·C Dabigatran 1 + 0,75·√(C/100)Vitamin K: E_eff(t) = E(t)·(1 − K(t)) K(t) = K_max·(1 − e^(−(t−t_rev)/τ_on))·e^(−(t−t_rev)/τ_off)4F-PCC: F_i ← min(100, F_i + a_i·Dosis) a: FII 1,6 · FVII 1,2 · FIX 1,0 · FX 1,8 · Protein C 1,2 %-Punkte pro IE/kgAntidot: C_frei(t) = C_ges(t)·(1 − R(t)) R = R_max während der Infusion, danach R_max·e^(−ln2·(t−t_Ende)/t½)

Tipps

  • Nehmen Sie Warfarin 5 mg, Ansetzen und lesen Sie die beiden Zeiten in der rechten Spalte ab. Der INR passiert 2,0 nach 99 Stunden, aber das Prothrombin liegt erst nach 159 unter 40 Prozent. Dazwischen liegt Falsche Sicherheit: sechzig Stunden, in denen der Befund therapeutisch aussieht und der Patient nicht geschützt ist. Das ist der ganze Grund für die Forderung nach mindestens fünf Tagen Heparinüberlappung.
  • Wählen Sie Dabigatran und ziehen Sie die Kreatinin-Clearance von 90 auf 30. Der Balken in der unteren Abbildung wächst von 39 auf 107 Stunden, während der Apixaban-Balken sich von 35 auf 44 verschiebt und Heparin i. v. sich gar nicht bewegt. Derselbe Regler, drei völlig verschiedene Antworten — das ist die Nierenlektion, und sie braucht kein einziges Wort Text.
  • Nehmen Sie Warfarin, Blutung: 4F-PCC ohne Vitamin K. Der INR stürzt von 3,6 auf 1,6 — und dreht dann innerhalb eines Tages auf 2,1 zurück, weil der zugeführte FVII eine Halbwertszeit von fünf Stunden hat, während das Warfarin noch mehrere Tage im Plasma bleibt. Stellen Sie die Antagonisierung auf Vitamin K 10 mg i. v., und der Wiederanstieg bleibt aus. Das ist die gefährlichste Falle der Simulation und ihre einfachste Regel: geben Sie immer beides.
  • Wählen Sie Rivaroxaban in Standarddosis und betrachten Sie die INR-Kurve. Sie berührt in der Spitze 2,1 — ohne dass der Patient überdosiert wäre. Wechseln Sie zu Apixaban, und derselbe therapeutische Spiegel ergibt einen INR von 1,09. Der INR lässt sich unter einem DOAK in keine Richtung lesen: ein normaler Wert schließt nichts aus, und ein erhöhter bedeutet nichts.
  • Nehmen Sie Warfarin 10 mg Aufsättigungsdosis und lesen Sie Größte Differenz FII − Protein C ab. Das Protein C fällt 53 Prozentpunkte unter das Prothrombin, und die Senke hält fast sechs Tage an. Die Aufsättigungsdosis vertieft sie, ohne etwas dafür zu geben — das war Harrisons Schluss von 1997, und er gilt weiterhin.
  • Stellen Sie Medikament auf Apixaban und Antagonisierung auf Protamin. Nichts geschieht, und das Feld sagt, warum. Probieren Sie dann Vitamin K 10 mg i. v. bei Dabigatran und Spezifisches Antidot bei Edoxaban — das letzte ist klinisch das tückischste, weil es Andexanet gibt, es aber für Edoxaban nicht zugelassen ist.

Vereinfachungen. Das Modell rechnet Medikamentenspiegel und Faktorenspiegel über die Zeit. Es rechnet weder Blutungsrisiko noch Thromboserisiko oder Endpunkte, und es kann nicht sagen, dass ein Patient bluten oder eine Thrombose entwickeln wird. Es wird keine Thrombingenerierung berechnet: es gibt kein ETP, kein zellbasiertes Gerinnungsmodell, keine Thrombozyten, kein Fibrinogen, keinen Von-Willebrand-Faktor und keine Fibrinolyse. Die Faktorenspiegel sind ein Surrogat für die hämostatische Kapazität, und der Zusammenhang zwischen ihnen ist nicht linear. Antithrombin fehlt vollständig, was bedeutet, dass eine Heparinresistenz im Modell unmöglich ist — ein Patient mit Antithrombinmangel spricht hier genauso gut an wie alle anderen, was in Wirklichkeit nicht der Fall ist. Der INR ist eine kalibrierte empirische Funktion dreier Faktorenspiegel und kein simulierter Gerinnungstest: ISI, Reagenz und Gerät werden nicht modelliert, dasselbe Plasma ergibt in Wirklichkeit INR-Werte, die sich zwischen Laboren um 0,3–0,5 unterscheiden, und der PT-Artefakt unter DOAK ist stark reagenzabhängig. Es wird angenommen, dass alle Vitamin-K-abhängigen Proteine mit demselben Anteil ihrer Synthese gehemmt werden, was gemessene Spiegel nicht zeigen: verglichen mit Harrison 1997 liefert das Modell einen FVII, der nach 36 Stunden rund zwanzig Prozentpunkte zu NIEDRIG liegt (32 gegenüber 54 Prozent unter 5 mg), während der FII auf zwei Einheiten genau trifft. Die Erholung nach dem Absetzen ist aus demselben Grund zu langsam: das Modell braucht 145 Stunden bis zu einem INR unter 1,2, wo White 1995 96–115 maß, weil FX und FII 0,55 des INR-Gewichts tragen, bei Halbwertszeiten von 40 und 67 Stunden, während die Ausscheidung des S-Warfarins selbst die Synthese noch einen weiteren Tag blockiert hält. Nach 4F-PCC landet das Modell bei einem INR um 1,6, wo Sarode 2013 sah, dass 62 Prozent 1,3 oder weniger erreichten — und speist man Sarodes eigene gemessene Faktorenspiegel in die INR-Abbildung ein, ergibt sie 1,50, die Abweichung sitzt also in der Abbildung und nicht in den PCC-Koeffizienten. Die Pharmakokinetik sind Populationsmittelwerte: der Variationskoeffizient der DOAK-Spiegel zwischen Patienten beträgt 30–40 Prozent und der Dosisbedarf des Warfarins variiert um das Dreißigfache, eine Kurve ist also ein Median und kein Patient. Das Verteilungsvolumen des Enoxaparins ist nach TIMI 11A fest auf 5,24 L gesetzt, was den Spitzenspiegel in einer Weise proportional zum Gewicht macht, die den Unterschied beim sehr Schweren übertreibt. Interaktionen werden nur als ein Empfindlichkeitsregler für Warfarin modelliert; P-gp- und CYP3A4-Hemmer heben die DOAK-Spiegel um das 1,5- bis 2,5-Fache und Rifampicin halbiert sie, und nichts davon ist substanzbezogen vorhanden. Kein Leberversagen, keine Resorptionsstörung, keine mangelnde Adhärenz, keine Dialyse — Dabigatran ist dialysierbar, die übrigen sind es nicht, und dieser Unterschied ist hier nicht zu sehen. Keine HIT, kein Antiphospholipidsyndrom, keine mechanischen Klappen, keine Schwangerschaft und keine Kinder. Die Antagonisierungsmittel sind als ein neutralisierter Anteil mit empirisch abklingender Wirkdauer beschrieben, nicht als Bindungskinetik: die eigene prothrombotische Wirkung des Andexanets wird überhaupt nicht modelliert, obwohl ANNEXA-4 ein thromboembolisches Ereignis bei 10 Prozent und Tod bei 14 Prozent innerhalb von 30 Tagen berichtete, und der Wiederanstieg des Dabigatrans nach Idarucizumab tritt hier bei allen ein, wo RE-VERSE AD ihn bei etwa einem Fünftel sah. Die Sicherheitsschwellen 30 und 50 ng/mL sind Konsensusgrenzen und nicht endpunktvalidiert; spinale Hämatome sind bei sehr niedrigen Spiegeln aufgetreten, und dass der Balken endet, bedeutet, dass die Konzentration eine vereinbarte Zahl passiert hat, nichts weiter. Das Modell trifft keine Entscheidungen. Es zeigt Spiegel über die Zeit.

Das Modell beruht auf

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