KardiovaskuläreMedizin

QT-Verlängerung und Torsades

Die Empfindlichkeit der Repolarisation gegenüber Kalium, Magnesium, Frequenz und Medikamenten.

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Das Modell

Das Modell besteht aus drei Schichten, und die Aufteilung ist nicht ästhetisch. Eine Zellschicht integriert drei Aktionspotenziale quer durch die Kammerwand, eine EKG-Schicht macht daraus QT und T-Welle, und eine Risikoschicht steht von beiden getrennt. Magnesium gehört in die Risikoschicht und sonst nirgendwohin — das lässt sich nur sauber sagen, wenn die Schichten getrennt sind.

Die Zellschicht: drei Myozyten — endokardial, M-Zelle, epikardial — werden je für sich mit denselben Strömen und unterschiedlichen Stromdichten integriert. Die Zahlen stammen aus Messwerten und nicht aus einer Modelldatei: die M-Zelle hat 46 % des IKs des Epikards und 70 % mehr späten Natriumstrom (Liu und Antzelevitch 1995, Zygmunt 2001). Die M-Zelle ist also nicht als länger postuliert — sie WIRD länger, und sie wird aus genau demselben Grund am empfindlichsten für einen IKr-Blocker: sie hat am wenigsten Reserve, auf die sie zurückfallen kann. Der schnelle Natriumstrom ist mit Absicht entfernt; bei jeder Aktivierung wird das Membranpotenzial auf +25 mV gesetzt, was die gesamte numerische Steifigkeit beseitigt und ein paar Millisekunden eines Maßes kostet, das die Repolarisation betrifft.

Die Kaliumabhängigkeit ist paradox und wird deshalb in zwei Schritten gerechnet. Die Leitfähigkeit des IKr geht mit der Quadratwurzel aus dem Kalium, sie FÄLLT also, wenn das Kalium sinkt, während zugleich das Gleichgewichtspotenzial hyperpolarisiert und die Triebkraft zunimmt. Darüber hinaus verschiebt sich die IC50 des Medikaments: ein Blocker von 20 Prozent ist bei Kalium 3,0 ein Blocker von 27 Prozent und bei 2,0 einer von 36 Prozent, angepasst an Yang und Roden 1996. Deshalb lassen sich Kalium und Medikament nicht addieren — sie multiplizieren sich, und der Balken für das Zusammenwirken im Wasserfall ist eben dieses Produkt.

Die EKG-Schicht. APD90 ist die LETZTE Passage des 90-Prozent-Niveaus und nicht die erste: bei einer Nachdepolarisation passiert die Kurve das Niveau, dreht nach oben und passiert erneut. QT ist die späteste Repolarisation irgendwo in der Wand plus die Verzögerung vom Beginn des QRS-Komplexes; die Spitze der T-Welle liegt bei der Repolarisation des Epikards und ihr Ende bei der der M-Zelle, was hier keine Annahme ist, sondern Yan und Antzelevitchs Messung am Keilpräparat 1998. Die T-Welle wird nie von Hand gezeichnet — sie wird als der transmurale Spannungsgradient berechnet, der genau null ist, wenn die drei Kurven gleich sind. Nimmt man die Dispersion weg, verschwindet die T-Welle, und das ist in der Abbildung zu sehen.

Die Frequenz trägt auch den Sympathikotonus, und diese Annahme muss geschrieben stehen. Die Betastimulation erhöht IKs und ICaL gleichzeitig — einen Auswärts- und einen Einwärtsstrom. Beim Gesunden gewinnt IKs und das QT verkürzt sich; beim LQT1-Träger sind nur 40 % der IKs-Kanäle zum Phosphorylieren vorhanden, während das gesamte ICaL antwortet, deshalb STEIGT die QTc unter Belastung, statt zu fallen. Das ist Schwartz 2001, ausgedrückt als zwei Terme. Ohne sie fällt das Aktionspotenzial nur um 28 ms, wenn die Frequenz 30 → 140 geht, gegenüber den annähernd 200 ms, die Fridericias Beziehung voraussetzt, und die QTcF hätte um 170 ms geschwankt, wenn nur der Frequenzregler bewegt wurde.

Die Risikoschicht ist vom Modell getrennt. Die Nachdepolarisation wird auf der Kurve aufgesucht und nicht postuliert, Magnesium wirkt nur auf ihre Amplitude und nie auf das Intervall (Tzivoni 1988), und die Risikokategorie besteht aus vier Stufen mit benannten Schwellen — nie aus einem Prozentsatz. Die Aufteilung der ΔQTcF ist die eigene Sensitivitätsanalyse des Modells: acht Durchläufe, sechs Balken und ein Term für das Zusammenwirken, der als Rest berechnet und nicht behauptet wird.

dV/dt = −( I_Kr + I_Ks + I_K1 + I_to + I_CaL + I_NaL + I_pK ) / C_mI_Kr = G_Kr · √([K⁺]ₒ/5,4) · xr1 · xr2 · (V − E_K) · (1 − b) · s_Geschlechtρ₄ = b₄/(1 − b₄); ρ = ρ₄ · e^(−0,40 · ([K⁺]ₒ − 4,0)); b = ρ/(1 + ρ)E_K = 26,7 · ln([K⁺]ₒ / 140) RT/F = 26,7 mV bei 37 °Csymp = begrenze((HR − 50)/90, 0, 1); G_Ks ← G_Ks · (1 + 7,76 · symp); G_CaL ← G_CaL · (1 + 1,0 · symp)QT = Δ_akt + max_i ( t_i + APD90_i ); Tpeak = Δ_akt + t_epi + APD90_epi; Tp−e = QT − TpeakJ-Tpeak = QT − Tp−e − QRSΦ(t) = 0,40 · (V_endo − V_M) + 1,00 · (V_M − V_epi)QTcF = QT / RR^(1/3); QTcB = QT / √RR; QTcFram = QT + 154 · (1 − RR)f_Mg = (1 + (0,85 − 0,40)/1,20) / (1 + ([Mg²⁺] − 0,40)/1,20)Zusammenwirken = ΔQTcF(alle Faktoren) − Σ ΔQTcF(ein Faktor nach dem anderen)

Tipps

  • Nehmen Sie Reine IKr-Blockade: Dofetilid und danach Multikanalblockade: Ranolazin. Die Blockade beträgt 50 gegenüber 15 %, und die QTc nach Fridericia geht 473 gegenüber 410 ms — aber lesen Sie die Zeile Später Natriumstrom: Ranolazin senkt ihn auf 80 %, und das ist es, was die halbe Verlängerung auffrisst. Ein langes QT und ein torsadogenes Medikament sind nicht dasselbe.
  • Stellen Sie IKr-Blockade bei Kalium 4,0 auf 20 % und ziehen Sie dann Serumkalium von 4,0 auf 3,0. Die Ablesung Blockade beim aktuellen Kalium geht von 20 auf 27 % — das Medikament wurde stärker, ohne dass die Dosis bewegt wurde — und die QTc nach Fridericia von 425 auf 445 ms. Der Wurzelterm und die verschobene IC50 ziehen in dieselbe Richtung.
  • Nehmen Sie Der Diuretikapatient und lesen Sie das Wasserfalldiagramm Balken für Balken. Das Kalium gibt 15 ms, das Medikament 29, die Frequenz 21 und Frau 10 — keiner von ihnen erreicht die 500-ms-Linie. Das tut Zusammenwirken mit 39 ms, der größte Balken von allen, und er ist aus acht Durchläufen berechnet und nicht behauptet.
  • Nehmen Sie LQT1 unter Belastung und ziehen Sie die IKs-Reserve auf 100 % zurück. Die QTc nach Fridericia fällt von 520 auf 398 ms, ohne dass etwas anderes bewegt wurde: die Verkürzung, die der Puls gebracht hätte, war die ganze Zeit da, sie ließ sich nur nicht abholen. Ziehen Sie dann die Herzfrequenz bei einer Reserve von 40 % auf 60 herunter — die QTc wird in Ruhe KÜRZER als unter Belastung, und das ist der ganze Grund, weshalb eine Betablockade 81 % der LQT1-Patienten bei Schwartz schützte.
  • Ziehen Sie die Herzfrequenz ohne Medikament den ganzen Weg von 30 auf 140. Die QTc nach Fridericia bewegt sich um 39 ms; die Zeile QTcB (Bazett) bewegt sich um 139 ms und überschreitet bei einer völlig normalen Kammer 450. Deshalb ist die Hauptzahl Fridericia, und genau diese Fehlerquelle war es, deren Beseitigung bei Vandenberk 2016 die Zahl der markierten Haloperidolpatienten halbierte.
  • Ziehen Sie Serummagnesium in einer beliebigen Voreinstellung ganz von 0,40 auf 3,00. Das QT-Intervall bewegt sich nicht eine einzige Millisekunde — Magnesium trifft den Auslöser, nie das Intervall. Wer Magnesium gibt und danach das QT nachmisst, um zu sehen, ob es geholfen hat, hat das Medikament missverstanden. Bauen Sie den Auslöser dann von Hand, denn es gibt ihn: Herzfrequenz 40, Serumkalium 3,0, IKr-Blockade bei Kalium 4,0 80 %, IKs-Reserve 100 %, Später Natriumstrom 400 %, Frau und Pause nach Extrasystole an. Jetzt erhebt sich gut 850 ms in den Schlag NACH der Pause hinein eine Nachdepolarisation von 30 mV, und der Magnesiumregler skaliert sie 41 → 13 mV, ohne das QT anzurühren. Schalten Sie die Pause ab, und der Buckel verschwindet vollständig. Lesen Sie aber zugleich das QTc nach Fridericia: 704 ms. Das Modell KANN das Ereignis zeigen, das die Überschrift verspricht — es tut es nur bei einem QT, das keine Patientenkohorte aufweist, und deshalb landet keine der sechs Voreinstellungen dort.

Vereinfachungen. Das Modell hat drei Zellen, keine Wand. Es gibt keine Erregungsleitung und keine elektrotonische Kopplung, und deshalb werden Torsades nie simuliert — das Modell erzeugt das SUBSTRAT, also eine lange APD und eine erhöhte Dispersion, und bleibt dort stehen. Die Kopplung zwischen den Zellen dämpft Nachdepolarisationen im wirklichen Gewebe zudem stark; eine entkoppelte M-Zelle übertreibt sowohl ihre APD als auch ihre Neigung, solche zu erzeugen. DIE NACHDEPOLARISATION GIBT ES, ABER NUR WEIT AUSSERHALB DER KLINIK. Der Detektor misst an der Kurve, und er löst aus: bei 40 Schlägen pro Minute, Kalium 3,0, 80 % IKr-Blockade, einem späten Natriumstrom von 400 %, erhaltener IKs-Reserve, weiblichem Geschlecht und einer kompensatorischen Pause erhebt sich gut 850 ms in den Schlag nach der Pause hinein ein Buckel von 30 mV, während die Zelle noch rechtzeitig in die Ruhe zurückkehrt. Die Pause ist der Auslöser und nicht bloß eine Verschärfung — ohne sie bleibt der Buckel bei sonst gleicher Einstellung vollständig aus. Der Preis ist, dass die Treffer fast immer ein QTcF weit über dem klinisch beobachteten tragen, aber nicht ausnahmslos: von 1 404 geprüften Kombinationen ergaben 1 299 eine Nachdepolarisation mit erhaltener Repolarisation, und 75 davon lagen unter 665 ms — die niedrigste 571 ms, bei 37 Schlägen pro Minute und Kalium 2,6. Schwartz maß bei seinen LQT3-Patienten im Mittel 506 ms. Deshalb löst keine der sechs Voreinstellungen ihn aus, und deshalb soll niemand die Amplitude als Maß dafür lesen, wie nah ein wirklicher Patient ist: sie sagt nur, dass das Modell seine eigene Schwelle überschritten hat. Der Weg dorthin steht als Reglerbeschreibung unter Was einen Versuch wert ist. Die Risikostufe "Substrat für Torsades" wird also auf zwei Wegen erreicht — über den Buckel auf dem Plateau und über die ausbleibende Repolarisation. Im zweiten Fall sind die Zahlen darüber die Zykluslänge und kein QT-Intervall, und die Ablesung sagt es ausdrücklich, wenn es geschieht. Was dennoch fehlt, ist die Kalziumzyklierung: ohne sarkoplasmatische Freisetzung und ohne kalziumabhängige Inaktivierung des ICaL entsteht die Nachdepolarisation allein aus dem Fensterstrom des ICaL, und die SPÄTE Nachdepolarisation — die aus der Kalziumüberladung stammt und das katecholaminausgelöste Ereignis trägt — gibt es überhaupt nicht. Der Kalziumhaushalt fehlt also vollständig, und der Adrenalinstoß, der das Ereignis bei der LQT1- und LQT2-Patientin tatsächlich auslöst, existiert nur als frequenzabhängige Skalierung von IKs und ICaL, nicht als eigener Regler. Die Frequenz ist ein STELLVERTRETER für den Sympathikotonus, was bedeutet, dass ein Puls, der von einem Schrittmacher, von Vorhofflimmern oder von einem AV-Block getrieben wird, im Modell einen adrenergen Antrieb trägt, den der Patient nicht hat. Der schnelle Natriumstrom ist mit Absicht entfernt. Leitungsgeschwindigkeit, QRS-Breite und alles, was Klasse Ic betrifft, liegen außerhalb; QRS wird mit 90 ms angenommen und nicht berechnet. Der verbreiterte QRS der Hyperkaliämie tritt deshalb nicht auf, was einer der Gründe dafür ist, dass der Kaliumregler bei 6,0 endet. ICaL ist ohmsch und nicht GHK und hat keine kalziumabhängige Inaktivierung. Ein siebter Strom, der Plateaukaliumstrom, ist zusätzlich zu den sechs eingefügt, die die Physiologie tragen: ohne einen Auswärtsstrom, der beim Plateaupotential an und während Phase 3 aus ist, hat das reduzierte Modell überhaupt kein Plateaugleichgewicht. Serumkalium wird als extrazelluläres Kalium verwendet. Das ist nicht dasselbe, besonders bei akuten Verschiebungen — Insulin, Betastimulanzien, Azidose — wo das lokale Kalium des Myozyten dem gemessenen Wert nachhinkt. Magnesium rührt das Aktionspotenzial überhaupt nicht an, und das Modell weiß nicht, dass eine Hypomagnesiämie einen renalen Kaliumverlust verursacht: bei einem wirklichen Patienten reisen die beiden gemeinsam, hier sind sie unabhängige Regler. Der Magnesiumregler skaliert zudem nur die Amplitude der Nachdepolarisation, und in fast dem gesamten Bereich, in dem überhaupt eine Nachdepolarisation auftritt, liegt die Amplitude so weit über der Schwelle, dass nicht einmal 3,0 mmol/L sie darunter bringt. Magnesium ändert die Zahl auf dem Bildschirm, selten die Risikokategorie — was nach Tzivoni die richtige Richtung ist, aber es bedeutet, dass die Abbildung Magnesium nicht als Rettung des Patienten zeigen kann. Das Medikament ist EINE Zahl: der blockierte Anteil des IKr. Wirkliche Medikamente blockieren mehrere Kanäle. Verapamil blockiert hERG und verlängert das QT überhaupt nicht, weil es Cav1.2 stärker blockiert; Amiodaron verlängert das QT kräftiger als fast alles andere und verursacht Torsades in unter 1 % der Fälle. Keines von beidem lässt sich hier wiedergeben, und der Regler für den späten Natriumstrom ist nur ein grober Weg um die Einschränkung herum. Es gibt keine Bindungskinetik: eingeschlossene Blockade und Gebrauchsabhängigkeit in der Blockade selbst fehlen, und es tritt nur die Frequenzabhängigkeit auf, die aus den eigenen Toren der Zelle folgt. Der Regler ist auch keine Dosis — zwei Patienten unter derselben Dosis erreichen unterschiedliche freie Plasmakonzentrationen, und ein CYP3A4-Hemmer kann sie vervielfachen. QT ist eine Zahl aus einem Wandsegment. Ein QT im 12-Kanal-EKG ist das längste über alle Ableitungen und trägt auch die apikobasale und die interventrikuläre Dispersion; das Tpeak–Tend des Modells ist systematisch kleiner als das gemessene. Die Frequenz ist fest und regelmäßig: Vorhofflimmern, andere Ektopie als die einzige modellierte Pause und Frequenztransienten gibt es nicht. Die QT-RR-Beziehung des Modells ist zudem flacher als die der Bevölkerung, was eine Eigenschaft aller Einzelzellmodelle ist und der Grund dafür, dass das QTcF im Modell unter 40 Schlägen pro Minute sinkt. Die Risikokategorie ist eine Regel, keine Wahrscheinlichkeit. Keine Zahl in der Simulation ist ein Torsades-Risiko bei einem Patienten. Ein QTcF von 500 ms und ein Tp−e/QT von 0,28 sind Bevölkerungsschwellen aus Leitliniendokumenten; viele Patienten überschreiten sie, ohne je eine Arrhythmie zu bekommen, und Torsades treten auch unter 500 ms auf. Es gibt kein Alter, keine linksventrikuläre Funktion, keine Sepsis, keinen Herzinfarkt, keine Nierenfunktion und keine Arzneimittelinteraktion — Tisdales Punkteskala enthält all das, dieses Modell vier ihrer zehn Variablen. Das Geschlecht ist eine einzige Skalierung der IKr-Leitfähigkeit, kalibriert an der mittleren Differenz im QTc. Es steht nicht für den Menstruationszyklus, die Schwangerschaft oder die Tatsache, dass der größere Teil des Mehrrisikos der Frauen NICHT durch das Ausgangs-QTc erklärt wird: Makkar fand die Überrepräsentation auch nach Stratifizierung nach Hypokaliämie, Bradykardie und Ausgangswert. Die Parameterwerte sind Literaturmittelwerte, und mehrere stammen vom Hund und vom Meerschweinchen: die transmuralen Gradienten sind Hundemessungen, und die Stromformulierungen stammen teilweise von Meerschweinchenmyozyten. Einzelne menschliche Myozyten variieren stark um diese Mittelwerte, und gerade diese Variation entscheidet, wen es trifft.

Das Modell beruht auf

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