HIT Expert Probability (HEP) Score

Klinischer Hintergrund

Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) gehört zu den schwierigsten klinischen Diagnosen der Hämatologie. Das Krankheitsbild ahmt auf Intensivstationen und postoperativen Stationen eine Vielzahl anderer Ursachen einer Thrombozytopenie nach, während die Folgen einer übersehenen echten HIT gravierend sind: unvorhersehbare Thrombosen, mitunter mit tödlichem Verlauf. Umgekehrt führt eine fälschlich gestellte HIT-Diagnose zu unnötiger Exposition gegenüber kostspieligen und blutungsträchtigen Heparinalternativen, oft über mehrere Wochen. Ein strukturiertes Instrument zur Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit wird daher benötigt, um zu steuern, wann eine Labordiagnostik veranlasst, wann Heparin abgesetzt und wann eine alternative Antikoagulation begonnen werden soll.

Der HIT Expert Probability (HEP) Score wurde als Alternative zum 4Ts-Score entwickelt, dem am weitesten verbreiteten Instrument. Die Motivation war, dass der 4Ts-Score unter einer mäßigen Interrater-Reliabilität leidet und seine mittlere Kategorie die Klinik häufig ohne klare Entscheidungshilfe zurücklässt. Der HEP-Score beruht auf einem breiten Expertenkonsens und verwendet sowohl positive als auch negative Punkte, um klinische Merkmale für und gegen eine HIT zu gewichten.

Berechnung des HIT Expert Probability (HEP) Score

Der HEP-Score ist eine gewichtete Summe aus acht klinischen Variablen, von denen einige positive und andere negative Punkte ergeben:

$$\text{HEP} = S_{\text{Abfall}} + T_{\text{Beginn}} + N_{\text{Nadir}} + T_{\text{Thrombose}} + H_{\text{Haut}} + R_{\text{Reaktion}} + B_{\text{Blutung}} + A_{\text{andere Ursache}}$$

Die Variablen sind:

• $S_{\text{Abfall}}$ (Ausmaß des Thrombozytenabfalls): <30% ergibt -1, 30-50% ergibt 1, >50% ergibt 3
• $T_{\text{Beginn}}$ (Zeitpunkt des Thrombozytenabfalls): siehe die Felder des Rechners. Positive Punkte für einen Beginn an Tag 4 bis 14, negative Punkte für einen sehr frühen oder sehr späten Beginn. Die Zeilen für einen raschen Beginn gelten nur, wenn in den letzten 100 Tagen Heparin gegeben wurde.
• $N_{\text{Nadir}}$ (niedrigster Thrombozytenwert): <=20 ×10⁹/L ergibt -2, >20 ×10⁹/L ergibt 2. Dies spiegelt wider, dass eine HIT in der Regel keine sehr tiefe Thrombozytopenie verursacht.
• $T_{\text{Thrombose}}$ (Thrombose): keine ergibt 0, neue bestätigte Thrombose >=4 Tage nach Heparin ergibt 3, Progression einer bestehenden Thrombose ergibt 2.
• $H_{\text{Haut}}$ (Hautnekrose an der subkutanen Injektionsstelle): ja ergibt 3, nein ergibt 0.
• $R_{\text{Reaktion}}$ (akute systemische Reaktion nach i.v. Heparinbolus): ja ergibt 2, nein ergibt 0.
• $B_{\text{Blutung}}$ (Blutung, Petechien oder ausgeprägtes Hämatom): ja ergibt -1, nein ergibt 0. Diese Befunde sprechen gegen eine HIT.
• $A_{\text{andere Ursache}}$ (andere Ursache der Thrombozytopenie): keine andere offensichtliche Ursache ergibt 3, während spezifische alternative Diagnosen negative Punkte ergeben (chronische thrombozytopenische Erkrankung -1, neu angesetztes Nicht-Heparin-Medikament -2, schwere Infektion -2, DIC nicht HIT-bedingter Ursache -2, liegender intraarterieller Katheter bzw. liegendes intraarterielles Device -2, Herz-Lungen-Maschine in den letzten 96 h -1).

Der Grenzwert beträgt >=5 Punkte, um für eine HIT zu sprechen.

Die Ableitungskohorte bestand aus 50 Patientinnen und Patienten, die an ein Referenzlabor zur HIT-Testung überwiesen worden waren [1]. Das Modell wurde anhand gesammelter Einschätzungen von 26 HIT-Experten entwickelt. Zwei Assistenzärztinnen bzw. Assistenzärzte der Hämatologie bewerteten jede Patientin und jeden Patienten sowohl mit dem HEP-Score als auch mit dem 4Ts-Score. Ein unabhängiges Expertengremium aus drei Personen entschied, ob eine HIT wahrscheinlich oder unwahrscheinlich war. Bei allen Patienten erfolgte eine Labordiagnostik mit polyspezifischem HIT-ELISA und Serotonin-Freisetzungstest (SRA). In dieser Kohorte erreichte der HEP-Score gegenüber der Diagnose des Expertengremiums eine AUC von 0,91, verglichen mit 0,74 für den 4Ts-Score (p = 0,017), bei 100% Sensitivität und 60% Spezifität am Grenzwert >=5 [1]. Die Interrater-Reliabilität war höher als beim 4Ts-Score (Intraklassenkorrelation 0,88 gegenüber 0,71).

Interpretation in der Praxis

Ein wichtiger Vorteil des HEP-Scores ist, dass negative Variablen die Summe erheblich senken können. Eine Patientin oder ein Patient auf der Intensivstation mit schwerer Sepsis, Herz-Lungen-Maschine und tiefer Thrombozytopenie kann trotz fallender Thrombozyten unter Heparin einen niedrigen Score erhalten, was korrekt widerspiegelt, dass andere Ursachen dominieren. Umgekehrt liefert das Fehlen einer alternativen Erklärung einen stark positiven Beitrag, was ein frühes Vorgehen wie bei HIT schon vor Vorliegen des Laborergebnisses rechtfertigen kann.

Validierung und Leistungsfähigkeit

Die prospektive Multizenterstudie, die einer unabhängigen Validierung am nächsten kommt, wurde von Pishko et al. an 310 Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf HIT an der Perelman School of Medicine durchgeführt [2]. Die HIT-Prävalenz betrug 14,7%. Bei einem Grenzwert von >=3 hatte der HEP-Score eine Sensitivität von 95,3% (95-%-KI 84,2 bis 99,4) und eine Spezifität von 35,7% (95-%-KI 29,8 bis 42,0). Die AUC betrug 0,81 (95-%-KI 0,74 bis 0,87) für den HEP-Score im Vergleich zu 0,76 (95-%-KI 0,69 bis 0,83) für den 4Ts-Score, ohne signifikanten Unterschied (p = 0,12). Bemerkenswert ist, dass diese Studie den Grenzwert >=3 verwendete, der niedriger ist als der >=5 des Rechners, weshalb Sensitivität und Spezifität nicht direkt mit den Zahlen der Ableitungskohorte vergleichbar sind.

In Subgruppenanalysen schnitt der HEP-Score auf Intensivstationen signifikant besser ab als der 4Ts-Score (AUC 0,86 gegenüber 0,79, p = 0,03) sowie bei Assistenzärztinnen und Assistenzärzten als Bewertern (AUC 0,80 gegenüber 0,73, p = 0,03) [2]. Dies spricht dafür, dass die detailliertere Struktur des HEP-Scores bei komplexen Patienten und für weniger erfahrene Beurteiler von Vorteil sein kann.

Eine frühere externe Validierung von Joseph et al. umfasste 51 konsekutive Patientinnen und Patienten an der Cleveland Clinic [3]. Hier lag die AUC bei 0,73 für den HEP-Score gegenüber 0,74 für den 4Ts-Score (p = 0,97), also kein Unterschied. Am Grenzwert >=2 war der HEP-Score zu 100% sensitiv und zu 16% spezifisch für eine bestätigte HIT (positiver SRA und positiver ELISA). Die Autoren stellten fest, dass die Komplexität des HEP-Scores durch keine bessere Leistung gerechtfertigt wurde und dass der 4Ts-Score in der Routineversorgung vorzuziehen sein kann.

Eine thailändische Studie von Uaprasert et al. mit 47 Patientinnen und Patienten, davon 70% aus internistischen Kliniken und 62% von Intensivstationen, ergab eine AUC von 0,72 für den HEP-Score gegenüber 0,79 für den 4Ts-Score (p = 0,31), wiederum ohne signifikanten Unterschied [4].

In einer reinen Intensivpatientenpopulation (88 Patienten) verglichen Younis et al. den HEP-Score, den 4Ts-Score und einen klinisch-laborchemischen Algorithmus, der den 4Ts-Score mit der optischen Dichte des Anti-PF4/Heparin-ELISA kombinierte [5]. Zwischen den Scoresystemen wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet, der kombinierte Algorithmus hatte jedoch eine überlegene Sensitivität und einen überlegenen positiven prädiktiven Wert. Dies unterstreicht, dass rein klinische Scoresysteme in Intensivpopulationen Grenzen haben, in denen Laborparameter zusätzliche Entscheidungshilfe liefern können.

In der Herzchirurgie wurde der HEP-Score in einer Fall-Kontroll-Studie von Allan et al. mit 49 HIT-positiven und 98 HIT-negativen Patientinnen und Patienten nach On-Pump-Operation evaluiert [6]. Der HEP-Score hatte beim Standardgrenzwert eine Sensitivität von 93,9% und eine Spezifität von 49%, bei einer AUC von 0,773. Ein spezieller Score für die Zeit nach kardiopulmonalem Bypass (CPB-Score) schnitt besser ab (AUC 0,961). HEP-Score und 4Ts-Score zeigten in dieser Population eine ungefähr gleichwertige Leistung, beide waren dem CPB-Score jedoch unterlegen.

Einschränkungen

Der HEP-Score ist für Kinder nicht validiert. Er ist auch nicht für Patientinnen und Patienten mit chronischer Thrombozytopenie als Ausgangslage konzipiert, da die Variable für das Ausmaß des Thrombozytenabfalls eine relative Abnahme von einem stabilen Ausgangswert voraussetzt. In der Herzchirurgie, insbesondere nach Herz-Lungen-Maschine, sind Thrombozytopenie und Thrombose aus anderen Gründen häufig, und der HEP-Score hat in dieser Population eine schlechtere Leistung gezeigt [6].

Ein wiederkehrendes Problem in allen Validierungsstudien ist, dass sich der HEP-Score in externen Kohorten dem 4Ts-Score nicht als überlegen erwiesen hat, trotz Überlegenheit in der Ableitungskohorte. Dies lässt sich teilweise dadurch erklären, dass die Ableitungskohorte klein (50 Patienten) und selektiert (Überweisungen an ein Referenzlabor) war, was ein Risiko für eine Überanpassung (Overfitting) bedeutet.

Der Grenzwert hat zwischen den Studien variiert: Die Ableitungsstudie verwendete >=5, Pishko et al. verwendeten >=3 und Joseph et al. verwendeten >=2. Der Rechner verwendet >=5, was in der Ableitungskohorte eine Sensitivität von 100%, aber nur eine Spezifität von 60% ergab. Bei niedrigeren Grenzwerten steigt die Sensitivität weiter, jedoch auf Kosten einer sehr niedrigen Spezifität, was zu einer Übertherapie führen kann.

Die American Society of Hematology (ASH) veröffentlichte 2018 Leitlinien zum Management der HIT [7]. Die Leitlinien empfehlen nachdrücklich die Verwendung des 4Ts-Scores gegenüber einer unsystematischen Einschätzung zur Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit und raten bei niedriger Wahrscheinlichkeit nach dem 4Ts-Score von Labordiagnostik und empirischer Behandlung ab. Der HEP-Score wird in den Leitlinien nicht gesondert erwähnt, was widerspiegelt, dass der 4Ts-Score in der internationalen Praxis die etablierte erste Wahl bleibt. Der HEP-Score kann jedoch eine wertvolle Ergänzung sein, insbesondere auf Intensivstationen und für weniger erfahrene Beurteiler, bei denen die prospektive Studie eine bessere Leistung zeigte [2].

Quellen

1. Cuker A, Arepally G, Crowther MA, et al. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost. 2010;8(12):2642-50. PMID: 20854372
2. Pishko AM, Fardin S, Lefler DS, et al. Prospective comparison of the HEP score and 4Ts score for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3155-3162. PMID: 30463915
3. Joseph L, Gomes MP, Al Solaiman F, et al. External validation of the HIT Expert Probability (HEP) score. Thromb Haemost. 2015;113(3):633-40. PMID: 25588983
4. Uaprasert N, Chanswangphuwana C, Akkawat B, et al. Comparison of diagnostic performance of the heparin-induced thrombocytopenia expert probability and the 4Ts score in screening for heparin-induced thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013;24(3):261-8. PMID: 23196326
5. Younis M, Ya'qoub L, Ali Z, et al. Comparison of a clinical-laboratory algorithm, 4t and heparin-induced thrombocytopenia expert probability scores in the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in the critical care setting. Am J Blood Res. 2019;9(3):25-33. PMID: 31516759
6. Allan KA, Crow JR, Chasler JE, et al. Comparison of Clinical Scoring Tools to Predict Heparin-Induced Thrombocytopenia in Cardiac Surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2022;34(2):570-580. PMID: 34102291
7. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018;2(22):3360-3392. PMID: 30482768