HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie für VEGF-Inhibitoren

Klinischer Hintergrund

VEGF-Inhibitoren, darunter Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Lenvatinib sowie monoklonale Antikörper wie Bevacizumab, sind gegen eine Reihe solider Tumoren wirksam, bringen aber ein breites Spektrum kardiovaskulärer Toxizität mit sich. Eine Hypertonie tritt bei bis zu 80 % der Behandelten auf, eine linksventrikuläre Dysfunktion und Herzinsuffizienz bei etwa 15 bis 20 %, und arterielle sowie venöse thromboembolische Ereignisse, QTc-Verlängerung und Arrhythmien kommen in unterschiedlicher Häufigkeit vor [2]. Die Toxizität tritt früh auf: In einer prospektiven Studie mit 78 Patientinnen und Patienten, die eine Therapie mit VEGF-Inhibitoren begannen, waren 93 % der auftretenden tumortherapieassoziierten kardialen Dysfunktionen bereits nach 4 Wochen manifest [3].

Die Entscheidung, der das Instrument dient, betrifft die Frage, wie engmaschig kardial überwacht wird und ob vor Beginn eine kardioonkologische Vorstellung nötig ist. Ohne strukturierte Basisbeurteilung droht die Überwachung willkürlich zu werden – entweder zu intensiv bei niedrigem Risiko oder unzureichend bei hohem Risiko, wo die frühe Erkennung einer Dysfunktion entscheidend ist.

Berechnung der HFA-ICOS-Basisbeurteilung in der Kardioonkologie

Das Instrument wurde von der Cardio-Oncology Study Group der Heart Failure Association der ESC in Zusammenarbeit mit der International Cardio-Oncology Society entwickelt und 2020 als Positionspapier publiziert [1]. Es beruht auf Expertenkonsens und ist nicht statistisch aus einer bestimmten Kohorte abgeleitet. Das Formblatt für VEGF-Inhibitoren ist eine von sieben therapiespezifischen Risikobeurteilungen desselben Dokuments; die übrigen betreffen Anthrazykline, HER2-gerichtete Therapien, BCR-ABL-Inhibitoren, Myelomtherapien, RAF/MEK-Inhibitoren und die Androgendeprivationstherapie.

Die Klassifikation ist hierarchisch und beruht auf drei Ebenen von Risikofaktoren:

Faktoren für ein sehr hohes Risiko (jeder einzelne überstimmt die Punktsumme und ergibt ein sehr hohes Risiko):

• Bestehende Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie
• Arterielle Gefäßerkrankung (ischämische Herzerkrankung, frühere PCI/CABG, stabile Angina pectoris, TIA, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)
• Venöse Thrombose (TVT oder Lungenembolie)
• LVEF <50 % zum Ausgangszeitpunkt
• QTc ≥480 ms
• Alter ≥75 Jahre
• Frühere Anthrazyklinexposition

Faktoren für ein hohes Risiko (jeder einzelne ergibt ein hohes Risiko, sofern kein sehr hohes Risiko vorliegt; in der mittleren Punktsumme mit 2 Punkten gewichtet):

• Grenzwertige LVEF 50 bis 54 %
• QTc 450 bis 480 ms (Männer) oder 460 bis 480 ms (Frauen)
• Arrhythmie

Mittlere Risikofaktoren (je 1 Punkt):

• Hypertonie
• Erhöhtes Troponin zum Ausgangszeitpunkt
• Erhöhtes BNP oder NT-proBNP zum Ausgangszeitpunkt
• Alter 65 bis 74 Jahre
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidämie
• Chronische Nierenerkrankung
• Proteinurie
• Frühere Bestrahlung der linken Thoraxhälfte oder des Mediastinums
• Aktuelles Rauchen oder relevante Raucheranamnese
• Adipositas (BMI >30 kg/m²)

Die Gesamtklassifikation folgt dieser Logik:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Sehr hoch} & \text{wenn ein Faktor für sehr hohes Risiko vorliegt} \ \text{Hoch} & \text{wenn ein Faktor für hohes Risiko vorliegt oder die mittlere Punktzahl} \geq 5 \ \text{Mäßig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} = 2\text{--}4 \ \text{Niedrig} & \text{wenn die mittlere Punktzahl} = 0\text{--}1 \end{cases}$$

Die Grundlage ist also kein statistisches Modell, sondern eine expertengestützte Risikomatrix. Die Faktoren wurden anhand publizierter Evidenz dafür ausgewählt, dass sie das kardiovaskuläre Risiko bei geplanter VEGF-Inhibitor-Therapie erhöhen, und die Gewichtung (1 oder 2 Punkte) spiegelt die von Fachleuten eingeschätzte relative Bedeutung wider [1].

Interpretation in der Praxis

Ein zentrales Prinzip des Positionspapiers ist, dass die Risikoklassifikation nicht dazu führen soll, eine wirksame Tumortherapie vorzuenthalten – außer bei hohem oder sehr hohem Risiko und nur nach multidisziplinärer Diskussion [1]. Ziel ist es, Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die eine verstärkte Überwachung und kardioprotektive Maßnahmen benötigen, und nicht, ein Ausschlusskriterium zu schaffen.

Validierung und Testgüte

Das Instrument ist expertenbasiert und hat im statistischen Sinne keine ursprüngliche Ableitungskohorte. Für andere Therapieklassen desselben HFA-ICOS-Rahmenwerks wurden externe Validierungen publiziert, doch speziell für VEGF-Inhibitoren ist die Datenlage begrenzt.

Die bislang relevanteste prospektive Studie zu VEGF-Inhibitoren schloss 78 Patientinnen und Patienten ein (mittleres Alter 63 Jahre, 68 % Männer) mit Nierenzellkarzinom, hepatozellulärem Karzinom, Sarkom oder Schilddrüsenkarzinom, die einen VEGF-Inhibitor allein oder in Kombination mit einer Immuntherapie begannen [3]. HFA-ICOS diente der Basisklassifikation: 45 % fielen in die Kategorien hohes oder sehr hohes Risiko. Während einer Nachbeobachtung von 24 Wochen entwickelten 19 % eine tumortherapieassoziierte kardiale Dysfunktion (LVEF-Abfall ≥10 Prozentpunkte auf <50 %) und 77 % eine Hypertonie. Die Toxizität trat früh auf, in 93 % der Fälle nach 4 Wochen. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, eine c-Statistik für HFA-ICOS zu berechnen, und ein Zusammenhang zwischen Ausgangsrisikokategorie und Endpunkt wurde nicht gesondert berichtet. Mittels Kardio-MRT fand sich jedoch, dass dem LVEF-Abfall unter anderem eine mikrovaskuläre Dysfunktion und eine verminderte myokardiale Perfusion zugrunde lagen, teilweise unabhängig vom Blutdruckanstieg [3].

Für Anthrazykline wurde eine große externe Validierung im CARDIOTOX-Register mit 1066 Patientinnen und Patienten durchgeführt [4]. Sie zeigte, dass die Inzidenz einer symptomatischen oder mittelschweren bis schweren asymptomatischen kardialen Dysfunktion mit den HFA-ICOS-Risikokategorien schrittweise zunahm, mit einer Hazard Ratio von 28,7 für sehr hohes gegenüber niedrigem Risiko. Für Trastuzumab zeigte eine retrospektive Kohorte mit 931 Patientinnen und Patienten, dass die Kardiotoxizitätsrate von 14,0 % bei niedrigem auf 30,3 % bei hohem/sehr hohem Risiko stieg (p = 0,002) [5]. Diese Validierungen betreffen andere Substanzklassen und lassen sich nicht unmittelbar auf VEGF-Inhibitoren übertragen, stützen aber, dass die Grundstruktur des Instruments prädiktive Gültigkeit hat.

Eine zusammenfassende Übersicht von 2025 bestätigt, dass die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022 HFA-ICOS für die Basisrisikobeurteilung empfehlen und dass Validierungen bislang für Anthrazykline, HER2-gerichtete Therapien und BCR-ABL-Inhibitoren vorliegen, während für VEGF-Inhibitoren eine formale prädiktive Validierung weiterhin fehlt [6].

Limitationen

Das Instrument ist nicht statistisch abgeleitet; Punktvergabe und Schwellenwerte beruhen also auf Expertenkonsens und nicht auf kalibrierten Risikomodellen. Für VEGF-Inhibitoren fehlen damit c-Statistik und Kalibrierungsdaten.

Folgende Patientengruppen und Situationen sind nicht erfasst:

• Patientinnen und Patienten mit bereits manifester Herzinsuffizienz oder LVEF <50 % werden automatisch als sehr hohes Risiko eingestuft. Das Instrument differenziert innerhalb dieser Gruppe nicht weiter; hier geht es stattdessen um die Optimierung der Herzinsuffizienztherapie und die Wahl der Tumortherapie.
• Die Kombination mit einer Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren) war im ursprünglichen Design des Formblatts nicht vorgesehen. In der prospektiven Glasgow-Studie erhielten 49 % der Patientinnen und Patienten VEGF-Inhibitoren zusammen mit einer Immuntherapie, doch das Instrument wurde für diese Gruppe nicht gesondert validiert [3].
• Kinder und Jugendliche sind nicht erfasst, da Alterskriterien und Risikofaktorprofil für Erwachsene ausgelegt sind.

Häufige Fehlanwendungen:

• Die Risikokategorie als absolutes Kontraindikationsinstrument zu deuten. Sie soll Überwachungsintensität und Überweisungswege leiten und nicht den Verzicht auf eine Tumortherapie begründen – außer nach multidisziplinärer Diskussion bei hohem oder sehr hohem Risiko [1].
• Das Formblatt für VEGF-Inhibitoren bei Patientinnen und Patienten anzuwenden, die mit anderen kardiotoxischen Substanzen behandelt werden sollen. Jede Therapieklasse hat ein eigenes Formblatt mit anderer Risikofaktorgewichtung, und die Ergebnisse sind nicht austauschbar.
• Das Risiko im Behandlungsverlauf nicht neu zu bewerten. Eine unter VEGF-Inhibitor-Therapie auftretende Hypertonie ist selbst ein Risikofaktor für weitere Toxizität und sollte eine aktualisierte Risikobeurteilung auslösen, nicht nur eine antihypertensive Behandlung.

Einordnung in die klinische Praxis

Die kardioonkologische Versorgung konzentriert sich auf regionale onkologische Zentren und Universitätskliniken. Die HFA-ICOS-Formblätter sind in keiner nationalen Leitlinie umgesetzt, doch die ESC-Leitlinien zur Kardioonkologie von 2022, die HFA-ICOS empfehlen, werden an kardioonkologischen Einheiten in der klinischen Praxis angewandt. Die Verfügbarkeit von Echokardiographie und Kardio-MRT variiert zwischen den Krankenhäusern, was beeinflussen kann, wie engmaschig Patientinnen und Patienten der Kategorien hohes und sehr hohes Risiko praktisch überwacht werden können.

Quellen

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, et al. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71-100. PMID: 33404052
3. Dobbin SJH, Mangion K, Berry C, et al. Vascular endothelial growth factor inhibitor-induced cardiotoxicity: prospective multimodality assessment incorporating cardiovascular magnetic resonance imaging. Heart. 2025;111(19). PMID: 40180444
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
5. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, et al. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treated with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):149-163. PMID: 33818652
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, et al. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029